Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии


Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии

Сообщение Илья Пигович » 10 янв 2013, 12:58

Введение. В организме человека огромное число бактерий, которые метаболически и иммунологически интегрированы с соматическими клетками. В желудочно-кишечном тракте, где синантропные бактерии, известные как кишечная микрофлора, являются неотъемлемой частью физиологии и, вместе со слизистой оболочкой создают барьер для патогенных микроорганизмов. Гомеостаз кишечника и его физиология связаны с печенью, так как по системе портальной вены проходит кровь с всосавшимися из кишечника веществами, а в просвет кишки выводится желчь.

Представляется, что изменения кишечного барьера играют важную роль в патогенезе и прогрессировании поражений печени. Рассмотрение состояния органов в этом взаимодействии имеет решающее значение для разработки лечения и профилактики заболеваний печени и осложнений с ними связанных. В настоящем обзоре представлено влияние барьерной функции и продукции различных кишечных факторов на печёночную энцефалопатию (ПЭ), с акцентом на патогенетическую роль кишечной микрофлоры.

Взаимодействие хозяина с микробиотом

В кишечнике человека живет более 1014 бактерий, что в десятки раз превышает число соматических клеток человека. Микроорганизмы начинают колонизацию кишечника сразу же после рождения, и до формирования стабильной, взрослой микрофлоры этот процесс характеризуется чередой изменений. В этом бактериальном сообществе преобладают анаэробы и большинство видов родов Bacteroidetes и Firmicutes. В нижних отделах тонкой кишки бактериальная плотность, качественный и количественный состав микрофлоры существенно отличается от состава дистального отдела толстой кишки. Микрофлора весьма индивидуальна, и на протяжении жизни варьирует в зависимости от диеты и заболеваний.

Использование анализа кишечных транскрипционных ответов с помощью микропанелей и методов молекулярной таксономии значительно увеличили познания о составе микрофлоры, её деятельности и функциях. У здоровых людей отношение хозяина с микробиотом характеризуются гомеостатическим симбиозом, когда хозяин предоставляет питательные вещества и стабильную среду, а микрофлора, в свою очередь, обеспечивает оптимальное функционирование эпителия.

Взаимодействие кишечника и печени

Кровь от кишечника через систему воротной вены попадает в печень, которая, соответственно, подвергается действию всех всосавшихся из ЖКТ токсинов, включая бактерии и бактериальные продукты. Печень должна быть готова отреагировать на потенциальный патоген, для чего в ней предусмотрено большое количество иммунных клеток, включая макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты и естественные киллеры. Для реализации ответа на факторы воспаления эти клетки действуют с другими, не паренхиматозными клетками, такими как эндотелиальные и звездчатые.

Роль иммунных клеток в воспалительной реакции и при хроническом поражении печени и потенциальное воздействие на эти процессы кишечных токсинов хорошо изучена. В частности избыточный бактериальный рост и изменённая кишечная проницаемость приводят к повышению в крови уровня бактериальных эндотоксинов, таких как липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны, различные липопептиды, которые также называют патоген-ассоциированными молекулярными паттернами. Эндотоксемии могут быть ответственны за инициацию процесса повреждения печени путём взаимодействия на поверхности иммунных клеток со специфическими распознающими рецепторами – Толл-подобными рецепторами. Эти рецепторы способствуют развитию адаптивного иммунного ответа и регуляции воспаления, и являются связующим звеном между изменением кишечной микрофлоры, эндотоксемией и повреждением печени.

Цирроз печени характеризуется нарушениями иммунной системы, в частности, снижением фагоцитарной активности клеток Купфера. На сегодняшний день при циррозе печени имеется множество доказательств повышения кишечной проницаемости, обусловленной происходящими при портальной гипертензии и гипертонической энтеропатии структурными изменениями окислительно-восстановительных процессов с последующим окислительным повреждением мембраны каёмчатого эпителия и перепроизводством оксида азота, что приводит к расширению плотных контактов и разрушению цитоскелета.

Изменение кишечной проницаемости, а также избыточный бактериальный рост в сочетании с иммунной дисфункцией, приводят к миграции бактерий или их продуктов из кишки в брыжеечные лимфатические узлы и другие органы, и этот процесс известен как бактериальная транслокация (БT). Сосудистые шунты способствуют увеличению уровня циркулирующих липополисахаридов. Концентрация бактериальных эндотоксинов в крови коррелирует с тяжестью поражения печени и влияет на инициирование целого ряда сложных механизмов, приводящих к развитию осложнений. В частности, основными последствиями портальной гипертензии и БT является развитие инфекционных осложнений и печеночной энцефалопатии.

Бактериальные инфекции, имеющиеся у 15% - 47% больных циррозом печени, в основном имеют грамотрицательную этиологию. Наиболее часто развиваются спонтанный бактериальный перитонит (СБП), инфекции мочевых путей, пневмония, эмпиема плевры и сепсис. Было показано, что у больных СБП в тонкой кишке часто выявляется избыточный бактериальный рост и изменения проницаемости. Аммиак и другие токсичные вещества, попавшие в организм из кишки, при наличии шунтов системы воротной вены и сниженной дезинтоксикационной способности печени, реализуют механизмы развития печёночной энцефалопатии, что далее будет описано подробнее.

Микробиот кишечника и печеночная энцефалопатия

Печёночная энцефалопатия - связанное с дисфункцией печени обратимое психоневрологическое расстройство, характеризующееся низкой выживаемостью, нарушением когнитивных функций, широким спектром нервно-психических изменений поведения и личности, варьирующими от лёгкого нарушения когнитивных функций и сознания до комы.

Существует два варианта печёночной энцефалопатии: клинически выраженная и минимальная. Первый вариант встречается у 30% - 45% больных циррозом печени и у 10% - 50% при трансюгулярном интрапечёночном портосистемном шунте. Клинически выраженную печёночную энцефалопатию диагностируют по оценочными шкалами, и наиболее часто используется шкала West-Haven критериев, основанных на неврологическом обследовании и опроснике. Этот вариант печёночной энцефалопатии подразделяют на эпизодический и постоянный.

Распространённость минимальной печёночной энцефалопатии колеблется от 30% до 80%, вероятно потому что до сих пор нет общепринятого стандарта диагностики, а большинство скрининговых тестов требует слишком много времени. Этот вариант характеризуется изменениями психометрических и нейрофизиологических тестов у, казалось бы, бессимптомных пациентов. Это состояние рассматривается как доклиническая стадия выраженной печёночной энцефалопатии и ассоциирует с низким качеством жизни, высоким риском нарушения правил дорожного движения и частым участием в ДТП. Минимальную энцефалопатию можно установить по различным тестам, оценивающим скорость обработки информации и выявление дефицита внимания, например PSE-тест.

Хотя патогенез заболевания изучен недостаточно, очевидно, что ключевую роль играют повреждающие нейроглию циркулирующие токсины, всосавшиеся из кишечника. В настоящее время принята гипотеза о том, что при циррозе печени эндогенные нейротоксические вещества избегают катаболизма в печени, что объясняется как нарушением её дезинтоксикационной функции, так и наличием портосистемных шунтов. Эти вещества циркулируют в системном кровотоке, проникают через гематоэнцефалический барьер в головной мозг и приводят к нарушениям различной степени тяжести. Показано, что у больных циррозом печени, осложнённым печёночной энцефалопатией, в крови значительно повышены уровни аммиака, меркаптанов, бензодиазепинов, фенолов, коротких и средних жирных кислот, большинство из которых производится бактериальной флорой и абсорбируется в систему воротной вены.

Лечение печёночной энцефалопатии

Цели и методики терапии печёночной энцефалопатии зависят от стадии и остроты процесса. Сразу после подтверждения диагноза необходимо начинать активный поиск потенциальных провоцирующих факторов и лечение.

Большинство терапевтических подходов при печёночной энцефалопатии направлены на снижение в кишечнике концентрации азотсодержащих соединений, что согласуется с гипотезой развития патологического состояния в результате системного накопления кишечных нейротоксинов у пациентов с нарушенной функцией печени и портосистемными шунтами. Таким образом, большинство используемых в настоящее время терапевтических возможностей направлено на нормализацию состояния кишки.

Пребиотики - не усваиваемые пищевые ингредиенты, непосредственно стимулирующие рост потенциально полезных для хозяина бактериальных штаммов, таких как бифидобактерии и лактобактерии, тем самым косвенно способные уменьшить влияние потенциально более вредных представителей флоры, продуцирующей уреазу. Они эффективны при печёночной энцефалопатии, особенно с минимальными проявлениями, как самостоятельно, так и в комбинации с пробиотиками, в этом случае они называются «синбиотиками».

Пробиотики – живые, непатогенные микроорганизмы при печёночной энцефалопатии оказывающие, как полагают, положительное действие за счёт сокращения внутрикишечной продукции аммиака, модулирования проницаемости кишечной стенки и про-воспалительных реакций. Кроме того, минуя тонкий и поступая в толстый кишечник, пробиотики подвергаются ферментации бактериями, образуя молочную, уксусную и масляную кислоты, а также газ, преимущественно, водород, которые действуют как прокинетик и способны ускорить изгнание аммониогенных бактерий.

При печёночной энцефалопатии от использования пробиотиков была некоторая выгода, в основном, при минимальной форме. Для оценки эффектов разных дозировок пробиотиков недавно проведен мета-анализ, включивший семь рандомизированных исследований по лечению острых или хронических печёночных энцефалопатий. Авторы Кокрановского обзора оценили спектр параметров и исходов, включая смерть, восстановление, побочные эффекты и качество жизни. Не было выявлено никаких положительных эффектов для всех исходов, включая смерть. С другой стороны, у принимающих пробиотики было выявлено существенное снижение концентрации аммиака плазмы. Авторы данного обзора пришли к выводу, что до проведения дальнейших рандомизированных клинических исследований не рекомендуется использовать пробиотики при печёночной энцефалопатии.

Не рассасывающиеся дисахариды, такие как лактулоза и лактилол, традиционно считаются препаратами первой линии снижения уровня производства и поглощения аммиака. Эти вещества метаболизируются кишечными бактериями в уксусную и молочную кислоты, подкисление содержимого толстой кишки создаёт неблагоприятную среду для выживания кишечных бактерий, участвующих в производстве аммиака и облегчает преобразование NH3 в не растворимый NH4 +. Кроме того, их слабительный эффект способствует увеличению фекальной экскреции азота. Тем не менее, побочные эффекты такой терапии включают судороги, диарею и метеоризм, что значительно снижает комплаентность. Передозировка чревата тяжёлой диареей с электролитными нарушениями и гиповолемией, что, само по себе, может привести к симптоматике энцефалопатии.

В последние годы была поставлена под сомнение истинная эффективность дисахаридов при печёночной энцефалопатии. Ряд мета-анализов продемонстрировал разные результаты. Крупный Кокрановский мета-анализ не обнаружил существенной разницы в результатах у пациентов, получавших и не получавших лактулозу, и авторы сделали вывод, что на сегодняшний день терапия не рассасывающимися дисахаридами имеет недостаточный уровень доказательности.

Тем не менее, два недавних мета-анализа клинической эффективности и безопасности лактулозы у больных с минимальной печёночной энцефалопатией продемонстрировали доказательства благотворного влияния не рассасывающихся дисахаридов.

Противомикробные средства уже давно используются в качестве альтернативного варианта терапии пациентов с непереносимостью или устойчивостью к не рассасывающимся дисахаридам в связи со способностью ингибировать производство кишечными бактериями аммиака. При печёночной энцефалопатии наиболее часто используется неомицин, но, несмотря на убедительное теоретическое обоснование, существует мало клинических данных, подтверждающих практическую эффективность. Кроме того, развитие серьёзных нежелательных реакций, таких как нефро- и ототоксичность, ограничивает использование по времени.

Другие противомикробные препараты, в том числе метронидазол и ванкомицин, были изучены в ещё меньшей степени, чем неомицин. Тем не менее, длительное применение метронидазола был связано с нейротоксичностью у больных циррозом печени, а использование антибиотика резерва повышало риск развития ванкомицин-устойчивых штаммов кишечных бактерий.

Производное рифампицина рифаксимин - плохо всасывающийся синтетический антибиотик широкого спектра активности, действующий в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В отличие от рифампицина, рифаксимин имеет дополнительное пиридоимидазольное кольцо, что позволяет достичь высоких концентраций в желудочно-кишечном тракте при минимальной абсорбции в кровоток. Это даёт препарату определенные преимущества над другими, особенно при заболеваниях печени, и делает его пригодным для долгосрочного использования.

Безопасность и эффективность рифаксимина при печёночной энцефалопатии были изучены в нескольких клинических исследованиях. Результаты контролируемого двойного слепого исследования показали, что при острой печёночной энцефалопатии рифаксимин более эффективен, чем не рассасывающиеся дисахариды, а также лучше переносится при меньших побочных эффектах. Другие исследования показывают, что в снижении концентрации аммиака в плазме крови и улучшении клинических симптомов печёночной энцефалопатии рифаксимин, по крайней мере, столь же эффективен, как неомицин.

До недавнего времени не было получено каких-либо убедительных доказательств в поддержку использования фармакологической профилактики для предотвращения рецидивов у пациентов, восстановившихся после острого эпизода печёночной энцефалопатии. Тем не менее, противорецидивная профилактика печёночной энцефалопатии является важной задачей и позволяет улучшить качества жизни и уменьшить частоту госпитализаций.

Недавно проведенные клинические испытания показали эффективность рифаксимина в качестве вторичной профилактики печёночной энцефалопатии. В двойном слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 299 пациентов с недавней историей печёночной энцефалопатии периодического течения, все были разделены на группы: получающие лактулозу+рифаксимин и получающие лактулозу+плацебо в течение 6 месяцев. За исследуемый период острый эпизод печёночной энцефалопатии в группе рифампицин развился у 22,1% пациентов, в то время как в группе плацебо у 45,9% (отношение рисков (ОР) - 0,42). Никаких существенных различий в частоте побочных эффектов не было найдено. Авторы пришли к выводу, что добавление рифаксимина к стандартному режиму лактулозы имеет преимущества в плане снижения риска повторных эпизодов печёночной энцефалопатии.

В других исследования было показано, что рифаксимин также улучшает качество жизни и когнитивные функции.

Таким образом, при лечении печёночной энцефалопатии высокий уровень доказательности имеет только антибактериальная терапия. Другие методы, широко применяемые в клинической практике, требуют дальнейшего исследования, так как не соответствуют критериям доказательной медицины.

Следует применять антибактериальный препарат с максимально широким спектром антибактериальной активности с преимущественным действием в ЖКТ и минимальным системным эффектом.

http://mirvracha.ru
Любой вопрос по форуму можно задать по почте admin@surgeryzone.net
Аватар пользователя
Илья Пигович
 
Сообщений: 6673
Специальность: Хирург
Откуда: Каменец-Подольский
Место работы: Декретный отпуск
Год выпуска: 2005
Одобрения от коллег: 607

Re: Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии

Сообщение JanSchmidt » 10 янв 2013, 18:53

...тоже, на мой весьма смиренный взгляд, не имеет права засорять форум... ведь есть "Човости медицины", эту тему все равно никто не читает... ну и это туда же... представте, если я каждую статейку, которую прочитал (а читаю я их 5-6 в день), буду тут размещать отдельной темой???...
С уважением, Ян "Гамбургский"...
Аватар пользователя
JanSchmidt
 
Сообщений: 4922
Специальность: Хирург
Откуда: Гамбург
Место работы: Больничка
Год выпуска: 1994

Re: Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии

Сообщение Илья Пигович » 10 янв 2013, 18:57

Вам не угодишь, если хотите читать 5-10 избранных тем, используйте функцию "Закладки" - внизу страницы.
Любой вопрос по форуму можно задать по почте admin@surgeryzone.net
Аватар пользователя
Илья Пигович
 
Сообщений: 6673
Специальность: Хирург
Откуда: Каменец-Подольский
Место работы: Декретный отпуск
Год выпуска: 2005
Одобрения от коллег: 607

Re: Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии

Сообщение JanSchmidt » 10 янв 2013, 19:03

Илья Пигович писал(а):Вам не угодишь, если хотите читать 5-10 избранных тем, используйте функцию "Закладки" - внизу страницы.


...ну поробую обьяснить по-другому... я 2 дня был в "турне"... тока домой зашел... ехал 500 км 160-200 без остановки, видел, что новые темы... читать разумеется не мог, думал зайду домой, открою винца... почитаю... подискутирую...

...открыл...и винцо и темы... а там сплошная "хрень"... ну на кого мне еще разочарование выплеснуть?... на Вас, запрещено правилами, тогда назначте мне кого-то, на ком я отыграюсь?...

... теперь понятно?...
С уважением, Ян "Гамбургский"...
Аватар пользователя
JanSchmidt
 
Сообщений: 4922
Специальность: Хирург
Откуда: Гамбург
Место работы: Больничка
Год выпуска: 1994

Re: Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии

Сообщение Илья Пигович » 10 янв 2013, 19:04

Кнопка в личке !
Любой вопрос по форуму можно задать по почте admin@surgeryzone.net
Аватар пользователя
Илья Пигович
 
Сообщений: 6673
Специальность: Хирург
Откуда: Каменец-Подольский
Место работы: Декретный отпуск
Год выпуска: 2005
Одобрения от коллег: 607

Re: Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии

Сообщение Зубастик » 12 янв 2013, 21:33

Ян почти как доктор Виктор пишет. Остались черточки и знаки равенства)))))
Смерть может себе позволить прийти не вовремя, постучаться не в ту дверь, но наши участковые терапевты - никогда!
Зубастик
 
Сообщений: 490
Специальность: Хирург
Откуда: Крым
Место работы: Поликлиника
Год выпуска: 1999
Одобрения от коллег: 101


Вернуться в Анестезиология, реанимация, интенсивная терапия, токсикология

Кто сейчас на форуме

Пользователь просматривает форум: нет зарегистрированных пользователей